Robert Downey Jr. palaa maailmankuulun salapoliisin Sherlock Holmesin rooliin ja Jude Law on jälleen hänen luotettava kollegansa tohtori Watson. Sherlock Holmes: A Game of Shadows tuo valkokankaalle mysteerejä, romantiikkaa, huumoria ja ennen kaikkea seikkailun vailla vertaa.

Mysteerejä ratkoessaan Sherlock Holmes on aina ollut pelureista älykkäin. Tähän asti. Nyt areenalle astuu uusi rikollisnero professori Moriarty, joka on älyltään Holmesin vertainen, mutta jonka pahuus sekä täydellinen omantunnon puute nostavat vielä kuuluisan etsivänkin yläpuolelle.

Kun Itävallan kruunuprinssi löydetään kuolleena, komisario Lestraden tutkimusten mukaan todisteet viittaavat itsemurhaan. Sherlock Holmes päättelee kuitenkin, että prinssi on joutunut murhan uhriksi - murhan, joka on vain yksi palanen paljon suuremmassa palapelissä, jonka on rakentanut muuan professori Moriarty.

Holmes päättää yhdistää työn ja huvin ja seuraa johtolankoja salaiselle herrainkerholle, missä hän ja hänen veljensä Mycroft Holmes (Stephen Fry) juhlistavat tohtori Watsonin viimeistä poikamiesiltaa. Siellä Holmes kohtaa mustalaisennustajan nimeltä Sim (Noomi Rapace), joka näkee enemmän kuin paljastaakaan ja jonka tahaton sekaantuminen prinssin murhaan tekee tästä tappajan seuraavan kohteen. Kun Holmesin onnistuu pelastaa täpärästi Simin henki, tämä suostuu pitkin hampain auttamaan häntä.

Tutkimukset käyvät entistä vaarallisemmiksi viedessään Holmesin, Watsonin ja Simin Englannista mannermaalle, Ranskaan, Saksaan ja lopulta Sveitsiin. Juonikas Moriarty on aina askeleen edellä heitä punoessaan tuhon ja kuoleman verkkoaan - kaikki on osa hänen suurta suunnitelmaansa, joka onnistuessaan mullistaisi historian kulun.